Sau cuộc bầu cử Tổng thống Richard M. Nixon, Volpe được giữ chức Bộ trưởng Bộ Giao thông Vận tải. Ông đã từ chức thống đốc để đảm nhận chức vụ nội các, và phục vụ ở vị trí đó từ năm 1969 đến năm 1973. Trong nhiệm kỳ của mình với tư cách là Bộ trưởng Bộ Giao thông, Amtrak đã được tạo ra.

Volpe là người thứ hai phục vụ trong vai trò này sau khi vị trí này trở thành bố trí ở Nội các Hoa Kỳ. Ông đã nhận được giải thưởng Xuất sắc vào năm 1970 từ Engineering News-Record.[4]